ブルトン型チロシンキナーゼ
BTK | |||||||||||||||||||||||||
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識別子 | |||||||||||||||||||||||||
記号 | BTK, AGMX1, AT, ATK, BPK, IMD1, PSCTK1, XLA, Bruton tyrosine kinase, IGHD3 | ||||||||||||||||||||||||
外部ID | OMIM: 300300 MGI: 88216 HomoloGene: 30953 GeneCards: BTK | ||||||||||||||||||||||||
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オルソログ | |||||||||||||||||||||||||
種 | ヒト | マウス | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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RefSeq (mRNA) |
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RefSeq (タンパク質) |
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場所 (UCSC) | Chr X: 101.35 – 101.39 Mb | Chr X: 133.44 – 133.48 Mb | |||||||||||||||||||||||
PubMed検索 | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||
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ブルトン型チロシンキナーゼ (Bruton's tyrosine kinase, 略称 Btk または BTK)は 酵素 のひとつで、ヒトでは BTK 遺伝子によりコードされている。 BTKは プロテインキナーゼ であり、リンパ球B細胞 の成熟に重要な役割を果たす。
機能
BTKは、B細胞の成熟などとともに、マスト細胞を高親和性 IgE 受容体を通じて活性化させる。[5]
Btkは PHドメイン を持ち、これがホスファチジルイノシトール三リン酸 (PIP3)に結合する。PIP3の結合がBtkにホスホリパーゼCをリン酸化させ、PIP2を加水分解させ、ホスファチジルイノシトールを生成させる。二つのセカンド・メッセンジャー、イノシトール三リン酸 (IP3)と ジアシルグリセロール (DAG)がB細胞内でのシグナルの下流での活性を制御する。
臨床的意義
変異BTKの遺伝子が関与して、 原発性免疫不全症候群 のひとつである X連鎖無ガンマグロブリン血症 (X-linked agammaglobulinemia; XLA, Bruton's agammaglobulinemia)が引き起こされる。 XLA患者おいて、B細胞前駆細胞であるpre-B細胞は骨髄 に正常数みられるが、これらの細胞が成熟出来ず、循環血液へは入っていかない。 BTK遺伝子はX染色体にある[6] 。少なくとも400種類の 突然変異BTK遺伝子が同定されている。
BTK阻害剤
BTKを阻害する承認薬
- イブルチニブ (PCI-32765)は、選択的ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤。
- チラブルチニブ - 日本では中枢神経系原発リンパ腫・原発性マクログロブリン血症・リンパ形質細胞リンパ腫に対して承認されている。
様々な医薬品がBTK阻害剤としては臨床試験にある:[7]
- フェーズ3:
- Acalabrutinib、再発 CLLの95%が寛解したとの報告がある。
- フェーズ2:
- フェーズ1:
発見
ブルトン型チロシンキナーゼ は1993年に発見され、1952年に初めてXLAについて記述したオグデン・ブルトンの名を取って命名された。
相互作用
ブルトン型チロシンキナーゼと相互に作用するのは以下の通り :
脚注
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000010671 - Ensembl, May 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000031264 - Ensembl, May 2017
- ^ Human PubMed Reference:
- ^ Mouse PubMed Reference:
- ^ “B-cell receptor signalling and its crosstalk with other pathways in normal and malignant cells”. European Journal of Haematology 94 (3): 193–205. (Mar 2015). doi:10.1111/ejh.12427. PMID 25080849.
- ^ X-Linked Agammaglobulinemia Patient and Family Handbook for The Primary Immune Diseases.
- ^ Astra Signals A Late Run On BTK Inhibition.
- ^ 臨床試験番号 NCT01659255 研究名 "ONO-4059 Phase I Dose-escalation Study to Investigate the Safety and Tolerability of ONO-4059 Given as Monotherapy in Patients With Relapsed/Refractory Non-Hodgkin's Lymphoma and/or Chronic Lymphocytic Leukaemi" - ClinicalTrials.gov
- ^ 臨床試験番号 NCT01351935 研究名 "Escalating Dose Study in Subjects With Relapsed or Refractory B Cell Non-Hodgkin Lymphoma, Chronic Lymphocytic Leukemia, and Waldenstrom's Macroglobulinemia" - ClinicalTrials.gov
- ^ Novel BTK, PI3K Inhibitors on Horizon for Relapsed CLL.
- ^ BeiGene Announces Initiation of a Combination Trial of the BTK Inhibitor BGB-3111 with the PD-1 Antibody BGB-A317.
- ^ “Lilly inks a $690M deal to get its hands on an autoimmune drug” (英語). (March 19, 2015). http://www.fiercebiotech.com/r-d/lilly-inks-a-690m-deal-to-get-its-hands-on-an-autoimmune-drug
- ^ “The transcription factor, Bright, is not expressed in all human B lymphocyte subpopulations”. Cell. Immunol. 228 (1): 42–53. (March 2004). doi:10.1016/j.cellimm.2004.03.004. PMID 15203319.
- ^ a b “Cbl-b positively regulates Btk-mediated activation of phospholipase C-gamma2 in B cells”. J. Exp. Med. 196 (1): 51–63. (July 2002). doi:10.1084/jem.20020068. PMC 2194016. PMID 12093870. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2194016/.
- ^ “Identification of the SH2 domain binding protein of Bruton's tyrosine kinase as BLNK--functional significance of Btk-SH2 domain in B-cell antigen receptor-coupled calcium signaling”. Blood 94 (7): 2357–64. (October 1999). PMID 10498607.
- ^ “Functional interaction of caveolin-1 with Bruton's tyrosine kinase and Bmx”. J. Biol. Chem. 277 (11): 9351–7. (March 2002). doi:10.1074/jbc.M108537200. PMID 11751885.
- ^ “Identification of the binding site for Gqalpha on its effector Bruton's tyrosine kinase”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (21): 12197–201. (October 1998). doi:10.1073/pnas.95.21.12197. PMC 22808. PMID 9770463. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC22808/.
- ^ “Mechanism of Bruton's tyrosine kinase-mediated recruitment and regulation of TFII-I”. J. Biol. Chem. 279 (8): 7147–58. (February 2004). doi:10.1074/jbc.M303724200. PMID 14623887.
- ^ “Regulation of nuclear localization and transcriptional activity of TFII-I by Bruton's tyrosine kinase”. Mol. Cell. Biol. 19 (7): 5014–24. (July 1999). doi:10.1128/mcb.19.7.5014. PMC 84330. PMID 10373551. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC84330/.
- ^ “BAP-135, a target for Bruton's tyrosine kinase in response to B cell receptor engagement”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (2): 604–9. (January 1997). doi:10.1073/pnas.94.2.604. PMC 19560. PMID 9012831. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC19560/.
- ^ “Engagement of the human pre-B cell receptor generates a lipid raft-dependent calcium signaling complex”. Immunity 13 (2): 243–53. (August 2000). doi:10.1016/s1074-7613(00)00024-8. PMID 10981967.
- ^ “Bruton's tyrosine kinase (Btk) associates with protein kinase C mu”. FEBS Lett. 461 (1-2): 68–72. (November 1999). doi:10.1016/S0014-5793(99)01424-6. PMID 10561498.
- ^ “Identification and characterization of a novel SH3-domain binding protein, Sab, which preferentially associates with Bruton's tyrosine kinase (BtK)”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 245 (2): 337–43. (April 1998). doi:10.1006/bbrc.1998.8420. PMID 9571151.
- ^ “Bruton's tyrosine kinase activity is negatively regulated by Sab, the Btk-SH3 domain-binding protein”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (11): 6341–6. (May 1999). doi:10.1073/pnas.96.11.6341. PMC 26883. PMID 10339589. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC26883/.
参考文献
- Immunology. 2021 Dec;164(4):722-736. PMID 34534359
- Cells. 2021 Sep 27;10(10):2560. PMID 34685540
- Molecules. 2021 Dec 6;26(23):7411. PMID 34885993