Trastuzumab
Identyfikacja | |
Inne nazwy i oznaczenia | herceptyna |
---|---|
numer CAS | 180288-69-1 |
DrugBank | DB00072 |
Klasyfikacja medyczna | |
ATC | L01FD01 L01XY02 |
Stosowanie w ciąży | kategoria B |
Farmakokinetyka | |
Okres półtrwania | 1–32 dni (średnio 5,8 dnia) |
Metabolizm | po związaniu z HER2 jest metabolizowany wewnątrzkomórkowo do krótszych peptydów i aminokwasów[1] |
Uwagi terapeutyczne | |
Drogi podawania | dożylnie |
Objętość dystrybucji | 44 ml/kg |
Trastuzumab – rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 łączące się wybiórczo z receptorem ludzkiego czynnika wzrostu naskórka 2 (HER2 – human epidermal growth factor receptor 2). Preparat jest stosowany do leczenia raka sutka z przerzutami, przy którym stwierdzono nadekspresję HER2. W kombinacji z innymi chemioterapeutykami istotnie zmniejsza ryzyko nawrotu choroby i zwiększa stopień odpowiedzi na leczenie[2] – ograniczeniem są jednak wysokie koszty takiej terapii (dochodzące do 100 tysięcy dolarów rocznie)[3].
Mechanizm działania
HER2 jest przezbłonowym receptorem o aktywności kinazy tyrozynowej, zaangażowanym w przewodzenie sygnałów mających indukować wzrost i różnicowanie komórki. Do szlaków wewnątrzkomórkowych aktywowanych tą drogą należą: PI3K/Akt oraz MAPK[4]. Fosforylacja Akt wstrzymuje między innymi transport białka p27Kip1 do jądra komórkowego, gdzie pełni ono funkcję regulacyjną względem cyklu komórkowego (jest inhibitorem CDK2)[5].
Trastuzumab, będąc przeciwciałem monoklonalnym, ma zdolność specyficznego wiązania się z domeną IV pozakomórkowej części białka HER2[6]. Blokując receptor, hamuje nadmierną proliferację komórek, które wykazują jego nadekspresję[7]. Wyniki badań sugerują, że odbywa się to przez zatrzymanie cyklu w fazie G1; osłabiony zostaje również proces angiogenezy. Trastuzumab okazał się silnym mediatorem cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC), co oznacza, że komórki będące jego celem są sprawnie usuwane przez leukocyty[8][9].
Amplifikacja HER2 występuje w 20–30% przypadków pierwotnych nowotworów sutka[10]. Pacjenci, u których to zjawisko występuje, mają krótszy czas przeżycia całkowitego w porównaniu do pacjentów z nowotworami bez nadekspresji. Dotychczasowe rokowania dla tej grupy pacjentek były nieprzychylne, ponieważ nadaktywność HER2 korelowała z opornością na niektóre popularne schematy chemioterapii i hormonoterapii[11]. Trastuzumab pomógł zmniejszyć tę niekorzystną różnicę[12].
Kryteria doboru pacjentów
Kuracja przeciwciałami monoklonalnymi musi być zasadna z terapeutycznego i ekonomicznego punktu widzenia. Aby przewidzieć odpowiedź guza na leczenie, należy określić stopień ekspresji białka receptora. Nawet wówczas do 70% osób skierowanych do leczenia może bardzo szybko uodpornić się na działanie trastuzumabu; sprzyjają temu mutacje genów dalszych elementów szlaku przewodzenia sygnału[5].
W praktyce klinicznej do analizy profilu ekspresji HER2 używa się metod immunohistochemicznych (IHC) oraz – w przypadku niejednoznacznego wyniku – fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (SISH/CISH/FISH). Do alternatywnych metod można zaliczyć: sporządzanie wirtualnego kariotypu komórek guza oraz, ciągle rozwijane, procedury opierające się na technice PCR.
Standardowego oznaczenia metodą immunohistochemiczną dokonuje się za pomocą jednego z zestawów odczynników dopuszczonych do użycia przez FDA: Dako HercepTest[13] lub Ventana Pathway[14]. Za pomocą arkusza referencyjnego ze standaryzowanymi wynikami klasyfikuje się preparat w zależności od uwidocznionego stopnia ekspresji receptora w skali od 0 (brak zabarwienia próby) do 3+ (wybarwienie wszystkich widocznych błon komórkowych). Wskazaniem do leczenia trastuzumabem jest tylko wynik 3+; przypadki ocenione jako 2+ są określane jako wątpliwe i podlegają badaniu metodą FISH[15].
Fluoroscencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) to tzw. złoty standard wśród procedur identyfikacji pacjentów, którzy odnieśliby korzyść z terapii trastuzumabem. Wymaga ona jednak użycia kosztownego systemu, składającego się z mikroskopu fluorescencyjnego i odpowiednich urządzeń do przechwytywania obrazu. Również techniki SISH/CISH wymagają zakupu drogich, dopuszczonych przez FDA odczynników molekularnych; nie ma za to potrzeby stosowania mikroskopu fluorescencyjnego, a slajdy mogą być dłużej przechowywane. Wyniki uzyskiwane wszystkimi wspomnianymi metodami wykazują doskonałą korelację[16][17].
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/0/0a/HerceptinFab.jpg/300px-HerceptinFab.jpg)
Rezultaty
Badania wykazały, że trastuzumab redukuje ryzyko nawrotu u pacjentek chorych na raka piersi o 50%, jeżeli jest stosowany jako adiuwant (to znaczy w pooperacyjnej terapii uzupełniającej) na przestrzeni jednego roku. W jednym z badań z 2005 roku przekłada się to na następujące statystyki: 7,5% nawrotów w grupie pacjentek leczonych trastuzumabem w porównaniu do 13% nawrotów w grupie odniesienia. Całkowita śmiertelność na przestrzeni tego czasu badania była porównywalna: wyniosła w obu grupach około 2%[18][19].
Również z innych wielkoskalowych badań wynika, iż całkowite korzyści ze stosowania trastuzumabu nie są przesadnie duże, jeżeli wziąć pod uwagę zestawienia śmiertelności uwzględniające wszystkie przyczyny zgonów. Zmniejszone ryzyko śmierci z powodu raka jest przyćmione przez działania niepożądane leku, szczególnie potencjalną kardiotoksyczność. Aby uniknąć śmierci dodatkowo jednej osoby w okresie 2–4 lat (tzw. number needed to treat), należy podjąć leczenie u 25–100 (według różnych szacunków) pacjentów[20][21]. Na każde uratowane życie przypada jednak 10–25 przypadków rozwoju choroby serca, która w skutkach może okazać się śmiertelna. W łączonych analizach N9831 (regiment C) i NSABP B31 na 3 uratowane osoby przypadają 2 zgony z powodów komplikacji[22].
Z powyższych powodów od 2006 rozwija się debata na temat realnej skuteczności i celowości terapii trastuzumabem[23][24]. Koszt pełnego rzutu terapii wynosi około 70 tysięcy dolarów[25]; jednak na przykład Australia zdołała wynegocjować niższą cenę (50 tysięcy/rzut)[26]. Dofinansowanie terapii bywało wymuszane (na terenie Wielkiej Brytanii, Stanów Zjednoczonych, Nowej Zelandii) przez organizacje zrzeszające chorych na raka, które żądały dopłat do leczenia mimo braku pełnych dowodów potwierdzających oczekiwane korzyści[27][28][29][30]. Producent, amerykańska firma Genentech (Roche), uchyla się przed prośbami o uzasadnienie wysokiej ceny specyfiku. W samym tylko czwartym kwartale 2007 trastuzumab przyniósł 327 milionów dolarów dochodu[31].
Wskazania
Preparat jest obecnie (w Polsce) wskazany w leczeniu raka piersi z przerzutami przy stwierdzonej nadekspresji receptora HER2. W monoterapii używa się go do leczenia tych pacjentów, którzy otrzymywali dotychczas co najmniej dwa schematy chemioterapii (zawierające między innymi antracyklinę i taksyny). U pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych, u których nie powiodła się hormonoterapia, może zostać przypisany, o ile nie było wcześniej przeciwwskazań do tego typu leczenia.
Druga grupa zaleceń dotyczy wczesnego stadium raka piersi (EBC – early breast cancer). Preparat jest wskazany do leczenia chorych z HER-dodatnim rakiem piersi po operacji, chemioterapii (neoadiuwantowej lub adiuwantowej) oraz radioterapii (jeżeli jest włączona). Preparat powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów, u których stwierdzono, za pomocą odpowiednio walidowanych testów, w komórkach guza albo nadekspresję receptora HER2, albo amplifikację odpowiedniego genu[32][33].
Działania niepożądane
Najbardziej znamiennym działaniem niepożądanym trastuzumabu jest negatywny wpływ na funkcję serca. Jego stosowanie jest powiązane z poważnymi zakłóceniami pracy w 2–7% przypadków. Wszyscy pacjenci zakwalifikowani wstępnie do leczenia powinni mieć wykonaną ocenę wydolności narządu oraz badanie ECHO. Szkodliwość trastuzumabu uwidacznia się szczególnie w połączeniu z antracyklinami; pacjenci, którzy byli leczeni antracyklinami wcześniej, są również narażeni na ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności w trakcie terapii lekiem (jest ono jednak mniejsze niż w wypadku jednoczesnego podawania). Ryzyko kardiotoksyczności jest również wyższe u pacjentów z podwyższonym stężeniem troponiny I[34]. Działania niepożądane związane z wlewem dożylnym, takie jak gorączka i dreszcze, zwykle ujawniają się w następstwie pierwszej infuzji.
Z częstością powyżej 10% występują: objawy ogólne (ból brzucha, osłabienie, ból w klatce piersiowej, dreszcze, gorączka, ból głowy); biegunka, nudności, wymioty; bóle stawów, bóle mięśni; wysypka skórna.
Z częstością od 1% do 10% występują: objawy ogólne (objawy grypopodobne, bóle pleców, infekcja, ból karku, złe samopoczucie, reakcje nadwrażliwości, zapalenie piersi, zmniejszenie masy ciała); rozszerzenie naczyń, tachyarytmia nadkomorowa, nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, niewydolność mięśnia sercowego, kardiomiopatia, kołatanie serca; brak apetytu, zaparcie, niestrawność, tkliwość wątroby, suchość błon śluzowych jamy ustnej, choroby odbytnicy (żylaki odbytu); leukopenia, wybroczyny krwawe; obrzęki obwodowe, obrzęki; bóle kostne, kurcze mięśni kończyn dolnych, zapalenie stawów; zawroty głowy, parestezje, nadmierna senność, zwiększone napięcie mięśni, neuropatia obwodowa, drżenie; lęk, depresja, bezsenność; astma, nasilenie kaszlu, duszność, krwawienie z nosa, choroby płuc, zapalenie gardła, katar, zapalenie zatok; zakażenie układu moczowego; świąd, pocenie się, choroby paznokci, suchość skóry, łysienie, trądzik, wysypka grudkowo-plamista; zaburzenia smaku[32][33].
Perspektywy
Trastuzumab może być również szansą dla pacjentów z innymi rodzajami nowotworów, w których występuje analogiczna nadekspresja receptora ludzkiego czynnika wzrostu naskórka. Przykładowo, HER2 jest wytwarzany w nadmiarze u 22% chorych na raka żołądka. Trastuzumab okazał się pierwszym lekiem biologicznym, który zdołał przedłużyć okres przeżycia u tych osób o 3 miesiące (RR równe 26%)[35]. Bierze się go więc pod uwagę w planowaniu chemoterapii dla osób HER2-dodatnich, będących w zaawansowanym stadium choroby[36]. Pewne sukcesy zostały też odniesione w walce z rakiem błony śluzowej macicy (uterine serous carcinoma, USC)[37].
W trakcie prób klinicznych znajduje się kolejne przeciwciało skierowane przeciwko receptorom HER2 i HER3. Pertuzumab ma działać przez zapobieganie dimeryzacji wspomnianych cząsteczek, co również przerywa szlak sygnalizacyjny[38]. Badania z 2011 roku wykazały, że pertuzumab w połączeniu z trastuzumabem i docetakselem o 50% zwiększa wskaźnik całkowitej regresji guza u kobiet zdiagnozowanych we wczesnym stadium raka piersi z nadekspresją receptora HER2 w porównaniu do leczenia trastuzumabem z docetakselem[39].
Preparaty
- Herceptin
- Herclon
- Biceltis
Przypisy
- ↑ Trastuzumab, [w:] DrugBank, University of Alberta, DB00072 [dostęp 2021-07-27] (ang.).
- ↑ RitaR. Nahta RitaR., Francisco J.F.J. Esteva Francisco J.F.J., HER-2-targeted therapy: lessons learned and future directions, „Clinical Cancer Research”, 9 (14), 2003, s. 5078–5084, PMID: 14613984 .
- ↑ Herceptin or Trastuzumab: Efficacy, Side Effects. Health and Life.
- ↑ S Ménard, Pupa SM, Campiglio M, Tagliabue E. Biologic and therapeutic role of HER2 in cancer. „Oncogene”. 22 (42), s. 6570–6578, 2003. DOI: 10.1038/sj.onc.1206779. PMID: 14528282.
- ↑ a b
T Kute, Lack CM, Willingham M, Bishwokama B, Williams H, Barrett K, Mitchell T, Vaughn JP. Development of herceptin resistance in breast cancer cells. „Cytometry”. 57A (2), s. 86–93, 2004. DOI: 10.1002/cyto.a.10095. PMID: 14750129.
- ↑ Structure of the extracellular region of HER2 alone and in complex with the Herceptin Fab | Nature [online], nature.com [dostęp 2024-04-26] (ang.).
- ↑ CA Hudis. Trastuzumab--mechanism of action and use in clinical practice. „N Engl J Med.”. 357 (1), s. 39–51, 2007. DOI: 10.1056/NEJMra043186. PMID: 17611206.
- ↑ J Albanell, Codony J, Rovira A, Mellado B, Gascon P. Mechanism of action of anti-HER2 monoclonal antibodies: scientific update on trastuzumab and 2C4. „Advances in Experimental Medicine and Biology”. 532, s. 253–268, 2003. PMID: 12908564.
- ↑ Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytoxicity against tumor targets. „Nat Med”. 6 (4), s. 443–446, 2000. DOI: 10.1038/74704. PMID: 10742152.
- ↑ J Bange, Zwick E, Ullrich A. Molecular targets for breast cancer therapy and prevention. „Nature Medicine”. 7 (5), s. 548–552, 2001. DOI: 10.1038/87872. PMID: 11329054.
- ↑ DJ Slamon, Clark GM. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. „Science”. 235 (4785), s. 177–182, 1987. PMID: 3798106.
- ↑ AR Tan, Swain SM. Ongoing adjuvant trials with trastuzumab in breast cancer. „Seminars in Oncology”. 30 (5 Suppl 16), s. 54–64, 2002. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2003.08.008. PMID: 14613027.
- ↑ Dako HercepTest.
- ↑ Ventana Pathway.
- ↑ Antonio C.A.C. Wolff Antonio C.A.C. i inni, American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer, „Archives of Pathology & Laboratory Medicine”, 131 (1), 2007, s. 18–43, DOI: 10.1043/1543-2165(2007)131[18:ASOCCO]2.0.CO;2, PMID: 19548375 .
- ↑ Bettina G.B.G. Papouchado Bettina G.B.G. i inni, Silver in situ hybridization (SISH) for determination of HER2 gene status in breast carcinoma: comparison with FISH and assessment of interobserver reproducibility, „The American Journal of Surgical Pathology”, 34 (6), 2010, s. 767–776, DOI: 10.1097/PAS.0b013e3181d96231, PMID: 20421783 .
- ↑ TomásT. García-Caballero TomásT. i inni, Determination of HER2 amplification in primary breast cancer using dual-colour chromogenic in situ hybridization is comparable to fluorescence in situ hybridization: a European multicentre study involving 168 specimens, „Histopathology”, 56 (4), 2010, s. 472–480, DOI: 10.1111/j.1365-2559.2010.03503.x, PMID: 20459554, PMCID: PMC2855864 .
- ↑
EH Romond, Perez EA, Bryant J, et al.. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. „New England Journal of Medicine”. 353 (16), s. 1673–1684, 2005. DOI: 10.1056/NEJMoa052122. PMID: 16236738.
- ↑
MJ Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al.. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. „New England Journal of Medicine”. 353 (16), s. 1659–1672, 2005. DOI: 10.1056/NEJMoa052306. PMID: 16236737.
- ↑ http://www.bpac.org.nz/magazine/2007/april/herceptin.asp April 2007.
- ↑ https://web.archive.org/web/20080227143935/http://www.sws-pct.nhs.uk/PEC/2005/061205/Enc_08.pdf SWS-PCT.
- ↑ best practice 4, April 2007: Herceptin, the facts.
- ↑ P Littlejohns. Trastuzumab for early breast cancer: evolution or revolution?. „Lancet Oncology”. 7 (1), s. 22–23, 2006. DOI: 10.1016/S1470-2045(05)70533-7. PMID: 16408378.
- ↑ Herceptin Benefits and Risks. [dostęp 2010-08-19]. [zarchiwizowane z tego adresu (2009-03-28)]. oraz Misleading press coverage of trastuzumab. [dostęp 2010-08-19]. [zarchiwizowane z tego adresu (2010-07-20)].
- ↑ Fleck L. The costs of caring: Who pays? Who profits? Who panders?. „Hastings Cent Rep”. 36 (3), s. 13–17, 2006. DOI: 10.1353/hcr.2006.0040. PMID: 16776017.
- ↑ Listing of Herceptin on PBS. Australian Government, Dept of Health and Ageing, 2006-10-01. [dostęp 2010-08-19]. [zarchiwizowane z tego adresu (2009-09-12)].
- ↑ Breast cancer drug to remain unfunded. New Zealand Herald, 2006-10-16. [dostęp 2006-12-01].
- ↑ The trastuzumab judgement. BBC News, 2006-04-12. [dostęp 2006-12-01].
- ↑ Update on Herceptin appraisal. National Institute for Health and Clinical Excellence. [dostęp 2006-12-01]. [zarchiwizowane z tego adresu (2006-12-13)].
- ↑ Ontario to pay for cancer drugs. Canadian Broadcasting Corporation, 2005-07-22. [dostęp 2006-12-01]. [zarchiwizowane z tego adresu (2007-03-16)].
- ↑ Will Herceptin Media Blitz Help Or Harm Patients?. Scoop, 2006-02-14. [dostęp 2006-12-01].
- ↑ a b Praca zbiorowa: Indeks leków medycyny praktycznej. Kraków: Medycyna praktyczna, 2005. ISBN 83-7430-006-X.
- ↑ a b Pharmindex – internetowy spis leków. UMB Medica Polska. [dostęp 2010-08-19]. (pol.).
- ↑ Troponina I – Pomocny marker w leczeniu herceptyną. www.alivia.org.pl. [dostęp 2015-05-13]. [zarchiwizowane z tego adresu (2015-05-19)].
- ↑ J Meza-Junco, HJ Au. Trastuzumab for gastric cancer. „Expert Opin Biol Ther.”. (12) (9), s. 1543–1551, 2009 Dec. Informa Healthcare.
- ↑ Vecchione L. Novel investigational drugs for gastric cancer. Expert Opin Investig Drugs. 2009 May 26. [Epub ahead of publication]. Review /article.
- ↑ Santin AD, Bellone S, Roman JJ, McKenney JK, Pecorelli S. Trastuzumab treatment in patients with advanced or recurrent endometrial carcinoma overexpressing HER2/neu. „Int J Gynaecol Obstet”. 102 (2), s. 128–131, 2008. DOI: 10.1016/j.ijgo.2008.04.008. PMID: 18555254.
- ↑ Pertuzumab.
- ↑ Nowe, obiecujące schematy w leczeniu raka piersi HER2+++. www.alivia.org.pl. [dostęp 2015-05-25]. [zarchiwizowane z tego adresu (2015-05-25)].
Bibliografia
- Bazell, Robert. Her-2: the making of Herceptin, a revolutionary treatment for breast cancer. Random House, 1998. 214 pages. ISBN 0-679-45702-X.
- The Guardian. The selling of a wonder drug. 29 March 2006
- S.S. Dent S.S. i inni, The role of HER2-targeted therapies in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer, „Current Oncology (Toronto, Ont.)”, 16 (4), 2009, s. 25–35, ISSN 1198-0052, PMID: 19672422, PMCID: PMC2722050 [dostęp 2018-07-09] .
Linki zewnętrzne
- Trastuzumab w leczeniu raka piersi
- Herceptin. herceptin.com. [zarchiwizowane z tego adresu (2008-05-13)]. (strona producenta)
- Informacje o leku dla pacjenta (NCI)
Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.
- p
- d
- e
- p
- d
- e
L01A – Leki alkilujące |
| ||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
L01B – Antymetabolity |
| ||||||||||||||||||||||||||||
L01C – Alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego |
| ||||||||||||||||||||||||||||
L01D – Antybiotyki cytotoksyczne i związki pochodne |
| ||||||||||||||||||||||||||||
L01E – Inhibitory kinazy białkowej |
| ||||||||||||||||||||||||||||
L01F – Przeciwciała monoklonalne oraz przeciwciała skoniugowane z cytostatykami |
| ||||||||||||||||||||||||||||
L01X – Pozostałe leki przeciwnowotworowe |
|