Ácido zaragózico

Ácidos zaragózicos são uma família de produtos naturais produzidos por fungos. Os primeiros ácidos zaragózicos caracterizados, A, B, e C foram isolados de uma cultura não identificada, S. intermedia, e L. elatius, respectivamente,[1] nos arredores da cidade de Zaragoza, Espanha no rio Jalón . Essa família possui um núcleo único de 4,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano e variam nas suas cadeias laterais 1-alquil e 6-acil.[2]

Usos

Ácidos zaragózicos são inibidores potentes da  esqualeno sintase de S. cervisiae, de outros fungos e mamíferos e são, consequentemente, inibidores da síntese de esteróis.[2] Esqualeno sintase é a primeira enzima comprometida na síntese de esteróis, catalizando a condensação redutiva de farnesil pirofosfato para formar esqualeno.[3] Como um inibidor da síntese de esqualeno, o ácido zaragozico diminui os níveis plasmáticos de colesterol em primatas.[2] Tratamento de ratos com o ácido zaragózico A aumenta o número de mRNA  para receptores de LDL.[4]

Os ácidos zaragózicos também inibem de forma fraca a Ras farnesil-proteína transferase.[5]

Ácidos zaragózicos D e D2 foram isolados do fungo queratinofílicos Amauroascus niger.[5]

Biossíntese

A via biossintética principla é a da poliquetídeo sintase à partir de 10 acetatos, 4 metils de metioninas, 1 succinato, e 1 ácido benzoico.[6]

Referências

  1. ↑ Bergstrom JD, Kurtz MM, Rew DJ, Amend AM, Karkas JD, Bostedor RG, Bansal VS, Dufresne C, VanMiddlesworth FL, Hensens OD (janeiro de 1993). «Zaragozic acids: a family of fungal metabolites that are picomolar competitive inhibitors of squalene synthase». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (1): 80–4. PMC 45603Acessível livremente. PMID 8419946. doi:10.1073/pnas.90.1.80  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
  2. ↑ a b c Bergstrom JD, Dufresne C, Bills GF, Nallin-Omstead M, Byrne K (1995). «Discovery, biosynthesis, and mechanism of action of the zaragozic acids: potent inhibitors of squalene synthase». Annu. Rev. Microbiol. 49: 607–39. PMID 8561474. doi:10.1146/annurev.mi.49.100195.003135  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
  3. ↑ Do R, Kiss RS, Gaudet D, Engert JC (janeiro de 2009). «Squalene synthase: a critical enzyme in the cholesterol biosynthesis pathway». Clin. Genet. 75 (1): 19–29. PMID 19054015. doi:10.1111/j.1399-0004.2008.01099.x  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
  4. ↑ Ness GC, Zhao Z, Keller RK (junho de 1994). «Effect of squalene synthase inhibition on the expression of hepatic cholesterol biosynthetic enzymes, LDL receptor, and cholesterol 7 alpha hydroxylase». Arch. Biochem. Biophys. 311 (2): 277–85. PMID 7911291. doi:10.1006/abbi.1994.1238  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
  5. ↑ a b Dufresne C, Wilson KE, Singh SB, Zink DL, Bergstrom JD, Rew D, Polishook JD, Meinz M, Huang L, Silverman KC (novembro de 1993). «Zaragozic acids D and D2: potent inhibitors of squalene synthase and of Ras farnesyl-protein transferase». J. Nat. Prod. 56 (11): 1923–9. PMID 8289063. doi:10.1021/np50101a009  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
  6. ↑ Chen TS, Petuch B, MacConnell J, White R, Dezeny G, Arison B, Bergstrom JD, Colwell L, Huang L, Monaghan RL (novembro de 1994). «The preparation of zaragozic acid A analogues by directed biosynthesis». J Antibiot (Tokyo). 47 (11): 1290–4. PMID 8002393. doi:10.7164/antibiotics.47.1290  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)