Doking (molekulski)

Glosar dokovanja
• Receptor ili domaćin ili brava – Primajući molekul, najčešće protein ili drugi biopolimer.
• Ligand ili gost ili ključ – Komplementarni partner molekula koji se vezuje za receptor. Ligandi su najčešće mali molekuli ali mogu takođe da budu drugi biopolimeri.
• Doking – Računska simulacija kandidata vezivanja liganda za receptor.
• Mod vezivanja – Orijentacija liganda relativno na receptor kao i konformacija liganda i receptora kad su vezani jedan za drugi.
• Poze – Kandidat moda vezivanja.
• Vrednovanje – Proces evaluacije pojedine poze uzimajući u obzir intermolekulske interakcije kao što su vodonične veze i hidrofobne kontakte.
• Rangiranje – Proces klasifikovanja liganda.
edit

Šematski dijagram ilustruje doking malog molekula ligand (smeđe) u proteinski receptor (zeleno) da bi se formirao kompleks.

U polju molekulskog modelovanja, doking je metod kojim se predviđa preferirana orijentacija jednog molekula u drugom kad su vezani jedan za drugi da formiraju stabilni kompleks.^[1] Poznavanje preferentne orijentacije može da bude korisno u predviđanju jačine asocijacije ili afiniteta vezivanja između dva molekula koristeći na primer funkcije vrednovanja.

Asocijacije između biološki relevantnih molekula kao što su proteini, nukleinske kiseline, ugljeni hidrati, i lipidi imaju centralnu ulogu u prenosu signala. Relativna orijentacija dva interagujuća molekula može da utiče na tip proizvedenog signala (e.g., agonizam vs antagonizam). Doking je koristan u predviđanju jačine i tipa proizvedenog signala.

Doking se često koristi za predviđanje orijentacije vezivanja malih molekula (kandidata lekova) u njihovim proteinskim metama da bi predvideo afinitet i aktivnost malog molekula. Doking ima važnu ulogu u racionalnom dizajnu lekova.^[2]

Definicija problema

Na molekulski doking se može gledati kao na problem „ključa i brave“, gde je cilj procesa nalaženje korektne relativne orijenacije ključa koji će „otvoriti“ bravu. Protein se može smatrati „bravom“, a ligand „ključem“. Molekulski doking se može definisati kao problem optimizacije, kojom se dobija najbolja orijentacija liganda vezanog za dati protein. Pošto su ligand i protein fleksibilni, analogija „ruke u rukavici“ je verovatno podesnija od ključa i brave.^[3] Tokom procesa ligand i protein podešavaju svoje konformacije da bi postigli sveukupno najbolje uklapanje. Takav tip konformacionog podešavanja kojim se ostvaruje vezivanje se naziva indukovano pristajanje.^[4]

Fokus molekulskog dokinga je da računarski simulira proces molekulskog prepoznavanja. Cilj je postizanje optimizovane konformacije proteina i liganda relativno na orijentaciju između proteina i liganda, tako da se slobodna energija sveukupnog sistema minimizuje.

Pristupi

Dva pristupa se posebno popularna u programima za molekulski doking. Jedan pristup koristi tehniku uklapanja koja opisuje protein i ligand kao komplementarne površine.^[5]^[6]^[7] Drugi pristup simulara proces dokinga u kome se energije liganda-protein interakcije izračunavaju.^[8] Oba pristupa imaju znatne prednosti i ograničenja.

Reference

^ Lengauer T, Rarey M (1996). „Computational methods for biomolecular docking”. Curr. Opin. Struct. Biol. 6 (3): 402—6. PMID 8804827. doi:10.1016/S0959-440X(96)80061-3.
^ Kitchen DB, Decornez H, Furr JR, Bajorath J (2004). „Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: methods and applications”. Nature reviews. Drug discovery. 3 (11): 935—49. PMID 15520816. doi:10.1038/nrd1549.
^ Jorgensen WL (1991). „Rusting of the lock and key model for protein-ligand binding”. Science. 254 (5034): 954—5. PMID 1719636. doi:10.1126/science.1719636.
^ Wei BQ, Weaver LH, Ferrari AM, Matthews BW, Shoichet BK (2004). „Testing a flexible-receptor docking algorithm in a model binding site”. J. Mol. Biol. 337 (5): 1161—82. PMID 15046985. doi:10.1016/j.jmb.2004.02.015.
^ Goldman BB, Wipke WT (2000). „QSD quadratic shape descriptors. 2. Molecular docking using quadratic shape descriptors (QSDock)”. Proteins. 38 (1): 79—94. PMID 10651041. doi:10.1002/(SICI)1097-0134(20000101)38:1<79::AID-PROT9>3.0.CO;2-U.
^ Meng EC, Shoichet BK, Kuntz ID (2004). „Automated docking with grid-based energy evaluation”. Journal of Computational Chemistry. 13 (4): 505—524. doi:10.1002/jcc.540130412.
^ Morris GM, Goodsell DS, Halliday RS, Huey R, Hart WE, Belew RK, Olson AJ (1998). „Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function”. Journal of Computational Chemistry. 19 (14): 1639—1662. doi:10.1002/(SICI)1096-987X(19981115)19:14<1639::AID-JCC10>3.0.CO;2-B.
^ Feig M, Onufriev A, Lee MS, Im W, Case DA, Brooks CL (2004). „Performance comparison of generalized born and Poisson methods in the calculation of electrostatic solvation energies for protein structures”. Journal of Computational Chemistry. 25 (2): 265—84. PMID 14648625. doi:10.1002/jcc.10378.

Spoljašnje veze

Bikadi Z, Kovacs S, Demko L, Hazai E. „Molecular Docking Server - Ligand Protein Docking & Molecular Modeling”. Virtua Drug Ltd. Приступљено 15. 7. 2008. „Internet service that calculates the site, geometry and energy of small molecules interacting with proteins”
Malinauskas T. „Step by step installation of MGLTools 1.5.2 (AutoDockTools, Python Molecular Viewer and Visual Programming Environment) on Ubuntu Linux 8.04”. Архивирано из оригинала 26. 02. 2009. г. Приступљено 15. 7. 2008.
Malinauskas T. „High-throughput molecular docking using free tools: ZINC 8, AutoDockTools 1.5.2 and Docker 1.0”. Архивирано из оригинала 22. 09. 2008. г. Приступљено 23. 7. 2008.
AutoDock and MGLTools