Siklofosfamid

Sitofosfamid, diğer isimleri arasında sitofosfan olarak da bilinir,[1] kemoterapi olarak ve bağışıklık sistemini baskılamak için kullanılan bir ilaçtır.[2] Kemoterapi olarak lenfoma, multipl miyelom, lösemi, yumurtalık kanseri, meme kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri, nöroblastom ve sarkom tedavisinde kullanılır.[2] Bir bağışıklık baskılayıcı olarak, diğer koşulların yanı sıra nefrotik sendrom, polianjiitli granülomatoz ve organ naklini takiben kullanılır.[2][3] Ağız yoluyla veya damar içine enjeksiyon yoluyla alınır.[2]

Çoğu insan yan etkiler geliştirir.[2] Yaygın yan etkiler arasında düşük beyaz kan hücresi sayısı, iştahsızlık, kusma, saç dökülmesi ve mesaneden kanama yer alır.[2] Diğer ciddi yan etkiler arasında gelecekte kanser, kısırlık, alerjik reaksiyonlar ve pulmoner fibroz riskinin artması sayılabilir.[2] Siklofosfamidin DNA'nın kopyalanmasına ve RNA'nın yapılmasına müdahale ederek çalıştığına inanılmaktadır.[2]

Siklofosfamid, 1959'da Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır.[2] Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır.[4]

Tıbbi Kullanımlar

Siklofosfamid
Klinik verisi
Telaffuz/ˌsaɪkloʊˈfɒsfəˌmaɪd, -lə-/[5][6]
Ticari adlarLyophilized Cytoxan, Endoxan, Cytoxan, Neosar, Procytox, Revimmune, Cycloblastin
AHFS/Drugs.comMonografi
MedlinePlusa682080
Gebelik
kategorisi
  • AU: D
Uygulama
yolu		By mouth, by injection into a vein
ATC kodu
  • L01AA01 (DSÖ)
Hukuki durum
Hukuki durum
  • AU: S4 (Yalnızca reçeteyle)
  • CA: Reçeteli ilaç
  • UK: POM (Yalnızca reçeteyle)
  • US: Yalnızca ℞
  • Genel olarak: ℞ (Yalnızca reçeteyle)
Farmakokinetik veri
Biyoyararlanım>75% (by mouth)
Protein bağlanma>60%
MetabolizmaLiver
Eliminasyon yarı ömrü3–12 hours
BoşaltımKidney
Tanımlayıcılar
  • (RS)-N,N-bis(2-chloroethyl)-1,3,2-oxazaphosphinan-2-amine 2-oxide
CAS Numarası
  • 50-18-0 
PubChem CID
  • 2907
DrugBank
  • DB00531 
ChemSpider
  • 2804 
UNII
  • 6UXW23996M 
KEGG
  • D07760 
ChEBI
  • CHEBI:4027 
ChEMBL
  • ChEMBL88 
CompTox Bilgi Paneli (EPA)
  • DTXSID5020364 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
ECHA Bilgi Kartı100.000.015 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
FormülC7H15Cl2N2O2P
Mol kütlesi261,08 g·mol−1
3D model (JSmol)
  • İnteraktif görüntü
Erime noktası2 °C (36 °F)
  • O=P1(OCCCN1)N(CCCl)CCCl
  • InChI=1S/C7H15Cl2N2O2P/c8-2-5-11(6-3-9)14(12)10-4-1-7-13-14/h1-7H2,(H,10,12) 
  • Key:CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 

Siklofosfamid, kanser ve otoimmün hastalıkların tedavisinde kullanılır. Hastalığı hızla kontrol altına almak için kullanılır. Ancak, toksisitesi nedeniyle mümkün olan en kısa sürede daha az toksik ilaçlarla değiştirilir. Böbrek fonksiyonlarını izlemek, ilaç kaynaklı mesane komplikasyonlarını önlemek ve kemik iliği toksisitesini taramak için düzenli ve sık laboratuvar değerlendirmeleri gereklidir.

Kanser

Siklofosfamidin ana kullanımı, lenfomalar, bazı beyin kanseri türleri, nöroblastom, lösemi ve bazı solid tümörlerin tedavisinde diğer kemoterapi ajanlarıyla birlikte olmaktadır.[7]

Otoimmün Hastalıklar

Siklofosfamid, bağışıklık sisteminin tepkisini azaltır ve toksisite ile ilgili endişeler nedeniyle kullanımı şiddetli hastalığı olan hastalarla sınırlı olsa da, hastalık modifiye edici antirheumatik ilaçların (DMARD'lar) etkisiz olduğu hayatı tehdit eden otoimmün hastalıkların tedavisinde önemli bir rol oynamaya devam eder. Örneğin, şiddetli lupus nefriti olan sistemik lupus eritematozus, aralıklı siklofosfamide yanıt verebilir. Siklofosfamid ayrıca minimal değişim hastalığı,[8] şiddetli romatoid artrit, granulomatozis ile poliangeitis,[9] Goodpasture sendromu[10] ve multipl skleroz tedavisinde de kullanılır.[11]

Amenore veya over yetmezliği gibi potansiyel yan etkileri nedeniyle, siklofosfamid tedavinin erken aşamalarında kullanılır ve daha sonra mykofenolik asit veya ACA gibi diğer ilaçlarla değiştirilir.[12][13]

AL Amiloidoz

Siklofosfamid, talidomid veya lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde kullanıldığında, AL amiloidozisin etiketi dışı tedavisinde belgelenmiş bir etkiye sahiptir. Otojen kök hücre nakli için uygun olmayan kişilerde melphalan ile yapılan daha geleneksel tedaviye alternatif gibi görünmektedir.[7][14]

Graft Versus Host Hastalığı

Graft-versus-host hastalığı (GVHD), bağışıklık sistemi reaksiyonları nedeniyle allojenik kök hücre nakli için önemli bir engeldir. GVHD genellikle greftin T hücrelerinden arındırılması ile önlenebilir.[15] Yüksek doz siklofosfamid, yarı eşleşmiş veya haploidentik donör hematopoietik kök hücre nakli sonrası GVHD'yi azaltır, hatta indirgenmiş koşullandırma rejiminden sonra bile.[16][17]

Kontrendikasyonlar

Diğer alkilleyici ajanlar gibi, siklofosfamid teratojeniktir ve hamile kadınlarda (gebelik kategorisi D) yaşamı tehdit eden durumlar dışında kontrendikedir. Siklofosfamid kullanımına ilişkin diğer göreceli kontrendikasyonlar arasında emzirme, aktif enfeksiyon, nötropeni veya mesane toksisitesi bulunur.[7]

Siklofosfamid, gebelik kategorisi D bir ilaçtır ve doğum kusurlarına neden olur. Kanser veya lupus tedavisi için hamileliğin ilk trimesterinde siklofosfamide maruz kalma, büyüme kısıtlaması, kulak ve yüz anormallikleri, parmak yokluğu ve hipoplastik uzuvlar gibi "siklofosfamid embriyopatisi" olarak adlandırılan bir anomali modelini sergiler.[18]

Yan Etkiler

Siklofosfamid kullanımıyla ilişkili advers ilaç reaksiyonları, kümülatif ilaç dozuna bağlıdır ve kemoterapi kaynaklı bulantı ve kusma,[19] kemik iliği baskılanması,[20] mide ağrısı, hemorajik sistit, ishal, cilt/tırnakların kararması, alopesi (saç dökülmesi) veya saçların incelmesi, saç renginde ve dokusunda değişiklikler, letarji ve derin gonadotoksisiteyi içerebilir. Diğer yan etkiler arasında kolay morarma/kanama, eklem ağrısı, ağız yaraları, mevcut yaraların yavaş iyileşmesi, idrar miktarında olağandışı azalma veya olağandışı yorgunluk veya halsizlik sayılabilir. [kaynak gerekli] Potansiyel yan etkiler ayrıca lökopeni, enfeksiyon, mesane toksisitesi ve kanseri de içerir.[21]

Pulmoner yaralanma nadir görünmektedir,[22] ancak iki klinik patern ile kendini gösterebilir: erken, akut pnömonit ve kronik, ilerleyici fibrozis.[23] Kardiyotoksisite, yüksek doz rejimleriyle tedavi edilen kişilerde önemli bir sorundur.[24]

Yüksek doz intravenöz siklofosfamid, uygun olmayan antidiüretik hormon sekresyonu sendromuna (SIADH) ve ilaç kaynaklı sistiti önlemek için verilen intravenöz sıvılarla birleştiğinde potansiyel olarak ölümcül bir hiponatremiye neden olabilir.[25] SIADH, öncelikle yüksek doz siklofosfamid ile tanımlanmış olsa da, inflamatuar hastalıkların yönetiminde kullanılan daha düşük dozlarla da ortaya çıkabilir.[26]

Tarihçe

O. M. Colvin'in siklofosfamid geliştirilmesi ve klinik uygulamaları üzerine yaptığı çalışmada bildirdiği gibi,

Siklofosfamidin başlıca toksik metabolitlerinden biri olan fosforamid mustar, 1954 yılında Friedman ve Seligman tarafından sentezlenmiş ve rapor edilmiştir. Azot atomuna bağlanan fosfat bağının, azot mustar grubunu etkisiz hale getirebileceği öne sürülmüş, ancak yüksek fosfamitaz içeriğine sahip mide kanserleri ve diğer tümörlerde fosfat bağının parçalanabileceği düşünülmüştür. Ancak, siklofosfamidin klinik etkinliği kanıtlandıktan sonra yapılan çalışmalarda, fosforamid mustar in vitro olarak sitotoksik olduğunu kanıtlamış, ancak in vivo olarak düşük bir terapötik indekse sahip olduğu görülmüştür.

Siklofosfamid ve ilgili azot mustarı türevi alkilleyici ajan ifosfamid, Norbert Brock ve ASTA (şimdi Baxter Oncology) tarafından geliştirilmiştir.[27] Brock ve ekibi, 1.000'den fazla aday oksazafosforin bileşiği sentezlemiş ve taramıştır.[28] Azot mustarının temel formunu toksik olmayan bir "taşıma formuna" dönüştürdüler. Bu taşıma formu bir ön ilaç olup, daha sonra aktif olarak kanser hücrelerine taşınmıştır. Hücrelere girdikten sonra, ön ilaç, enzimatik olarak aktif ve toksik forma dönüştürülmüştür. İlk klinik deneyler 1950'lerin sonunda yayımlandı.[29][30][31] 1959 yılında FDA tarafından onaylanan sekizinci sitotoksik antikanser ajanı olmuştur.[32]

Kaynakça

  1. ^ "NCI Drug Dictionary". National Cancer Institute. 2 Şubat 2011. 25 Nisan 2015 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 20 Aralık 2016. 
  2. ^ a b c d e f g h i "Cyclophosphamide". The American Society of Health-System Pharmacists. 2 Ocak 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 8 Aralık 2016.  Kaynak hatası: Geçersiz <ref> etiketi: "AHFS2016" adı farklı içerikte birden fazla tanımlanmış (Bkz: Kaynak gösterme)
  3. ^ "Updates in ANCA-associated vasculitis". European Journal of Rheumatology. 3 (3): 122-133. September 2016. doi:10.5152/eurjrheum.2015.0043. PMC 5058451 $2. PMID 27733943. 
  4. ^ World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Cenevre: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  5. ^ "cyclophosphamide – definition of cyclophosphamide in English from the Oxford dictionary". OxfordDictionaries.com. 25 Ağustos 2012 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 20 Ocak 2016. 
  6. ^ Şablon:MerriamWebsterDictionary
  7. ^ a b c Brayfield, A, (Ed.) (9 Ocak 2017). "Cyclophosphamide: Martindale: The Complete Drug Reference". MedicinesComplete. London, UK: Pharmaceutical Press. Erişim tarihi: 12 Ağustos 2017. Arşivlenmesi gereken bağlantıya sahip kaynak şablonu içeren maddeler (link)
  8. ^ Brenner & Rector's The Kidney. 11th. Philadelphia: Elsevier. 2020. ss. 1007-1091. ISBN 978-0-323-53265-5. 
  9. ^ Pagnoux C (September 2016). "Updates in ANCA-associated vasculitis". European Journal of Rheumatology. 3 (3). ss. 122-133. doi:10.5152/eurjrheum.2015.0043. PMC 5058451 $2. PMID 27733943. 
  10. ^ DeVrieze BW, Hurley JA (2019). "Goodpasture Syndrome (Anti-glomerular Basement Membrane Antibody Disease)". StatPearls. Treasure Island, USA: StatPearls Publishing. PMID 29083697. 
  11. ^ La Mantia L, Milanese C, Mascoli N, D'Amico R, Weinstock-Guttman B (January 2007). "Cyclophosphamide for multiple sclerosis". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007 (1). ss. CD002819. doi:10.1002/14651858.CD002819.pub2. PMC 8078225 $2. PMID 17253481. 
  12. ^ Davis LS, Reimold AM (April 2017). "Research and therapeutics-traditional and emerging therapies in systemic lupus erythematosus". Rheumatology. 56 (suppl_1). ss. i100-i113. doi:10.1093/rheumatology/kew417. PMC 5850311 $2. PMID 28375452. 
  13. ^ Singh JA, Hossain A, Kotb A, Wells GA (September 2016). "Comparative effectiveness of immunosuppressive drugs and corticosteroids for lupus nephritis: a systematic review and network meta-analysis". Systematic Reviews. 5 (1). s. 155. doi:10.1186/s13643-016-0328-z. PMC 5020478 $2. PMID 27619512.  Geçersiz |doi-access=free (yardım)
  14. ^ Gertz MA (December 2014). "Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2014 update on diagnosis, prognosis, and treatment". American Journal of Hematology. 89 (12). ss. 1132-40. doi:10.1002/ajh.23828. PMID 25407896. 
  15. ^ Or-Geva N, Reisner Y (March 2016). "The evolution of T-cell depletion in haploidentical stem-cell transplantation". British Journal of Haematology. 172 (5). ss. 667-84. doi:10.1111/bjh.13868. PMID 26684279.  Geçersiz |doi-access=free (yardım)
  16. ^ Fuchs EJ (June 2015). "HLA-haploidentical blood or marrow transplantation with high-dose, post-transplantation cyclophosphamide". Bone Marrow Transplantation. 50 (Suppl 2). ss. S31-6. doi:10.1038/bmt.2015.92. PMC 4634886 $2. PMID 26039204. 
  17. ^ Robinson TM, O'Donnell PV, Fuchs EJ, Luznik L (April 2016). "Haploidentical bone marrow and stem cell transplantation: experience with post-transplantation cyclophosphamide". Seminars in Hematology. 53 (2). ss. 90-7. doi:10.1053/j.seminhematol.2016.01.005. PMC 4806368 $2. PMID 27000732. 
  18. ^ Enns GM, Roeder E, Chan RT, Ali-Khan Catts Z, Cox VA, Golabi M (September 1999). "Apparent cyclophosphamide (cytoxan) embryopathy: a distinct phenotype?". American Journal of Medical Genetics. 86 (3). ss. 237-41. doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19990917)86:3<237::AID-AJMG8>3.0.CO;2-V. PMID 10482872.  Geçersiz |doi-access=free (yardım)
  19. ^ Singh G, Fries JF, Williams CA, Zatarain E, Spitz P, Bloch DA (February 1991). "Toxicity profiles of disease modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis". The Journal of Rheumatology. 18 (2). ss. 188-94. PMID 1673721. 
  20. ^ Lohrmann HP (1984). "The problem of permanent bone marrow damage after cytotoxic drug treatment". Oncology. 41 (3). ss. 180-4. doi:10.1159/000225819. PMID 6374556. 
  21. ^ Singh JA, Hossain A, Kotb A, Wells G (September 2016). "Risk of serious infections with immunosuppressive drugs and glucocorticoids for lupus nephritis: a systematic review and network meta-analysis". BMC Medicine. 14 (1). s. 137. doi:10.1186/s12916-016-0673-8. PMC 5022202 $2. PMID 27623861.  Geçersiz |doi-access=free (yardım)
  22. ^ Twohig KJ, Matthay RA (March 1990). "Pulmonary effects of cytotoxic agents other than bleomycin". Clinics in Chest Medicine. 11 (1). ss. 31-54. doi:10.1016/S0272-5231(21)00670-5. PMID 1691069. 
  23. ^ Malik SW, Myers JL, DeRemee RA, Specks U (December 1996). "Lung toxicity associated with cyclophosphamide use. Two distinct patterns". American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 154 (6 Pt 1). ss. 1851-6. doi:10.1164/ajrccm.154.6.8970380. PMID 8970380. 
  24. ^ Floyd JD, Nguyen DT, Lobins RL, Bashir Q, Doll DC, Perry MC (October 2005). "Cardiotoxicity of cancer therapy". Journal of Clinical Oncology. 23 (30). ss. 7685-96. doi:10.1200/JCO.2005.08.789. PMID 16234530. 
  25. ^ Bressler RB, Huston DP (March 1985). "Water intoxication following moderate-dose intravenous cyclophosphamide". Archives of Internal Medicine. 145 (3). ss. 548-9. doi:10.1001/archinte.145.3.548. PMID 3977522. 
  26. ^ Salido M, Macarron P, Hernández-García C, D'Cruz DP, Khamashta MA, Hughes GR (2003). "Water intoxication induced by low-dose cyclophosphamide in two patients with systemic lupus erythematosus". Lupus. 12 (8). ss. 636-9. doi:10.1191/0961203303lu421cr. PMID 12945725. 
  27. ^ ABD patent 3.018.302
  28. ^ Brock N (August 1996). "The history of the oxazaphosphorine cytostatics". Cancer. 78 (3). ss. 542-7. doi:10.1002/(SICI)1097-0142(19960801)78:3<542::AID-CNCR23>3.0.CO;2-Y. PMID 8697402.  Geçersiz |doi-access=free (yardım)
  29. ^ Wilmanns H (1958). Chemotherapie maligner Tumoren [Chemotherapy of malignant tumors]. Asta-Forschung und Therapie (Almanca). OCLC 73296245. [sayfa belirt]
  30. ^ Gross R, Wulf G (1959). "Klinische und experimentelle Erfahrungen mit zyk lischen und nichtzyklischen Phosphamidestern des N-Losl in der Chemotherapie von Tumoren" [Clinical and experimental experiences with metallic cyclical and non-cyclical Phosphamidestern the N-losl in the chemotherapy of tumors]. Strahlentherapie (Almanca). Cilt 41. ss. 361-7. 
  31. ^ Brock N (January 1989). "Oxazaphosphorine cytostatics: past-present-future. Seventh Cain Memorial Award lecture". Cancer Research. 49 (1). ss. 1-7. PMID 2491747. 
  32. ^ Emadi A, Jones RJ, Brodsky RA (November 2009). "Cyclophosphamide and cancer: golden anniversary". Nature Reviews. Clinical Oncology. 6 (11). ss. 638-47. doi:10.1038/nrclinonc.2009.146. PMID 19786984. 

Dış bağlantılar

  • "Cyclophosphamide". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. 29 Kasım 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 24 Mart 2022.