Chlorodiazepoksyd

Chlorodiazepoksyd

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) 4-tlenek 7-chloro-N-metylo-5-fenylo-3H-benzo[1,4-e]diazepino-2-aminy Inne nazwy i oznaczenia farm. łac. chlordiazepoxidum, chlordiazepoxidi hydrochloridum (chlorowodorek chlorodiazepoksydu)[1] inne metaminodiazepoksyd[2]
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C16H14ClN3O
Masa molowa	299,75 g/mol
Wygląd	prawie biały lub jasnożółty krystaliczny proszek[3]
Identyfikacja
Numer CAS	58-25-3 438-41-5 (chlorowodorek) 56617-98-2 (bromowodorek)
PubChem	2712
DrugBank	DB00475
SMILES CN=C1CN(C(=C2C=C(C=CC2=N1)Cl)C3=CC=CC=C3)O
InChI InChI=1S/C16H14ClN3O/c1-18-15-10-20(21)16(11-5-3-2-4-6-11)13-9-12(17)7-8-14(13)19-15/h2-9,21H,10H2,1H3/b18-15- InChIKey ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N
Właściwości Rozpuszczalność w wodzie 2 g/l[5][6] w innych rozpuszczalnikach rozpuszczalny w etanolu, bardzo słabo w eterze dietylowym[1] Temperatura topnienia 236,2–243 °C[6][1][5] logP 2,44[4] Zasadowość (pKb) pKBH+ = 4,8[4]
Niebezpieczeństwa Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Na podstawie podanego źródła[7] Uwaga Zwroty H H302 Zwroty P brak zwrotów P Numer RTECS DE9275000 Dawka śmiertelna LD50 95 mg/kg (mysz, dożylnie)
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	N05BA02
Legalność w Polsce	substancja psychotropowa grupy IV-P
Stosowanie w ciąży	kategoria D
Farmakokinetyka Działanie przeciwlękowe, przeciwdrgawkowe Okres półtrwania 24–48 h Metabolizm wątrobowy Wydalanie z moczem
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustnie, domięśniowo
Multimedia w Wikimedia Commons

Chlorodiazepoksyd (łac. chlordiazepoxidum) – organiczny związek chemiczny, pochodna benzodiazepiny. Stosowany jako lek z grupy benzodiazepin. Związek ten został otrzymany przypadkowo w 1954 roku, jednak nie zwrócono na niego uwagi. Został zsyntetyzowany w roku 1957 przez absolwenta Uniwersytetu Jagiellońskiego Leona Sternbacha (1908–2005). Opatentowany w roku 1958, natomiast wprowadzony do lecznictwa jako pierwszy lek z tej grupy w lutym 1960 roku pod nazwą handlową Librium przez koncern farmaceutyczny Hoffmann-La Roche^[8]. Nasila działania receptorów GABA. Wykazuje silne działanie zarówno przeciwlękowe, jak i uspokajające, oraz umiarkowanie miorelaksacyjnie, umiarkowanie nasennie – w dawkach małych (do 10 mg) i silnie nasenne – w dawkach dużych (30 mg). Ponadto odznacza się niewielkim działaniem rozkurczowym. Może wywoływać uzależnienie.

W latach 1966–1980 chlorodiazepoksyd był najczęściej (pod nazwą Elenium) przepisywaną pochodną benzodiazepiny w Polsce^[9]. Obecnie w porównaniu z innymi benzodiazepinami jest stosowany rzadko, z wyraźną tendencją spadkową. Powodem tego zjawiska jest m.in. wprowadzenie do lecznictwa innych benzodiazepin o bardziej selektywnym działaniu oraz powodujących mniejsze w porównaniu z chlorodiazepoksydem objawy niepożądane.

Jest modelowym (porównawczym) lekiem dla całej grupy benzodiazepin.^[10] Chlorodiazepoksyd działa słabiej, ale dłużej od diazepamu. W profilu działania w porównaniu z diazepamem wykazuje silniejszy kierunek przeciwlękowy.^[11] W badaniach toksyczności stwierdzono, że częściej niż inne pochodne benzodiazepiny może wywoływać żółtaczkę, hiperbilirubinemię, agranulocytozę oraz skórne objawy alergiczne.^[12] Jednakże toksyczność ogólna chlorodiazepoksydu jest uznawana za mniejszą niż pochodnych benzodiazepin "nitrowych" (nitrazepam, flunitrazepam, klonazepam).^[13] W razie konieczności podawania pochodnych benzodiazepiny u pacjentów z niewydolnością wątroby preferuje się te, które nie są metabolizowane lub metabolizowane są w śladowych ilościach (np. lorazepam, oksazepam).^[14]

Działa hamująco na niektóre części mózgu, szczególnie na układ limbiczny, podwzgórze, i wzgórze. Poprzez nasilanie działania receptorów GABA (neuroprzekaźnik) powoduje otwarcie kanałów chlorkowych, co w efekcie prowadzi do hiperpolaryzacji błony komórkowej neuronów i zahamowania ich czynności.

Działa uspokajająco, nasennie, relaksująco oraz rozkurczowo. Hamuje reakcje emocjonalne. W mniejszym stopniu działa także przeciwdrgawkowo.

Lek przenika z krwi do płynu mózgowo-rdzeniowego, łożyska i mleka matki.

Chlordiazepoksyd stosunkowo powoli wchłania się z przewodu pokarmowego. Przy podawaniu doustnym, maksymalne stężenie chlorodiazepoksydu we krwi jest bardzo zmienne (zależne od czynników osobniczych takich jak wiek, rasa, wydolność wątroby) i osiągane w dużym przedziale czasowym, wynoszącym ok. 1-4 godzin. W związku z tym okres półtrwania również jest zmienny i wynosi od 6 do 30 godzin. W stanie stacjonarnym objętość dystrybucji wynosi ok. 0,3-0,4 l/kg masy ciała. Wiąże się z białkami osocza w 93-97%. W ustroju związek ulega intenysywnym, wielorakim szlakom metabolicznym w wątrobie (zaledwie 1% przyjętej dawki jest wydalane w formie niezmienionej) do aktywnych farmakologicznie: dimetylochlorodiazepoksydu, demoksepamu, nordiazepamu. Niekiedy spotyka się również bardzo małe ilości oksazepamu. Metabolity znacznie wydłużają czas działania farmakologicznego chlorodiazepoksydu. Chlorodiazepoksyd wraz z metabolitami jest wydalany powoli z moczem (nordiazepam i demoksepam w postaci nieaktywnych, sprzężonych glukuronianów). Stan stacjonarny po regularnym podawaniu per os osiąga w trzeciej dobie, podczas gdy akumulacja metabolitów następuje znacznie wolniej.^[15]

Niepożądanymi skutkami działania leku mogą być:

• upośledzenie sprawności psychofizycznej oraz funkcji poznawczych,
• senność, szczególnie na początku kuracji lekiem,
• zmęczenie,
• ataksja,
• zawroty głowy,
• nudności,
• zaparcia,
• omdlenia.

Lek powoduje uzależnienie. Po nagłym odstawieniu może wystąpić zespół abstynencyjny w postaci objawów takich jak:

• lęk,
• zaburzenia snu,
• napady agresji
• drażliwość,
• depresja,
• bóle i skurcze mięśni,
• brak łaknienia.

Chlorodiazepoksyd podany w jednorazowej dawce doustnej 500-600 mg^[16] wywołuje następujące objawy przedawkowania:

• częstoskurcz,
• hipotonia,
• zaburzenia świadomości i koordynacji ruchowej (splątanie),
• śpiączka
• zahamowanie czynności ośrodka oddechowego.

Przeciwdziałanie:

• płukanie żołądka,
• dożylne podawanie płynów,
• dożylne podanie flumazenilu,

Ze względu na krótki czas działania flumazenilu, po jego podaniu dalej monitoruje się tętno i oddech pacjenta, by w razie potrzeby podać kolejną dawkę. Nie należy podawać pacjentowi leków uspokajających nawet, jeśli wystąpi pobudzenie.

Nie jest znana dawka śmiertelna (dosis letalis) dla człowieka (nie ustalono jednoznacznie LD). Podobnie jak w przypadku pozostałych leków z grupy benzodiazepin zatrucia ostre należą do rzadkości, pod warunkiem, że nie są to zatrucia mieszane (udział substancji z innych grup chemicznych). W literaturze opisano nieliczne przypadki zatruć śmiertelnych po zażyciu bardzo wysokich dawek chlorodiazepoksydu (4000 mg i 11000 mg). Natomiast u pacjentów którzy przeżyli ciężkie zatrucia chlorodiazepoksydem występowały trwałe uszkodzenia mózgu oraz ciężkie uszkodzenie wątroby.

Stosowanie leku w okresie ciąży (szczególnie w 1 i 3 trymestrze) może powodować wady u płodu, a także objawy zespołu abstynencyjnego u noworodków. Jeśli lek był przyjmowany w dużych dawkach w 3 trymestrze ciąży dodatkowo mogą wystąpić: hipotonia, hipotermia, osłabienie odruchu ssania.

Chlorodiazepoksyd znajduje zastosowanie w stanach lękowych, nadmiernej aktywności, bezsenności, jako środek wspomagający w leczeniu depresji, alkoholizmie, w stanach zatrucia alkoholem. Także w przypadku skurczów mięśni na tle psychicznym lub nerwowym. Iniekcje stosuje się w stadium przygotowania do operacji chirurgicznych oraz po operacjach. Małe dawki dobowe chlorodiazepoksydu (5–10 mg) znajdują niekiedy zastosowanie pomocnicze w geriatrii^[18]

W przypadku długotrwałego przyjmowania odstawianie leku następować musi stopniowo.

W literaturze istnieje opinia, że spośród pozostałych pochodnych benzodiazepiny chlordiazepoksyd jest uważany za najlepszy lek w opanowywaniu pobudzenia i innych objawów występujących w przewlekłym alkoholizmie oraz w zespole odstawiennym. W tym zastosowaniu dawki dobowe zalecane przez klinicystów są bardzo wysokie, sięgające nawet do 100–200 mg jednorazowo, oraz 300 mg w ciągu doby (w lecznictwie zamkniętym)^[19]. Tak wysokie dawki chlordiazepoksydu, przekraczające maksymalne zalecenia farmakopealne (Według FP XII aktualnie zalecana dawka maksymalna jednorazowa chlorodiazepoksydu wynosi 25 mg, natomiast maksymalna dawka dobowa wynosi 100 mg)^[20] są jednak dopuszczalne przez charakterystykę produktu leczniczego^[21] oraz poradniki terapeutyczne^[22]

Leku nie wolno podawać pacjentom uczulonym na preparat. Osoby z zaburzoną funkcją nerek i wątroby, oraz pacjenci chorzy na miastenię i jaskrę powinni powiadomić o tym lekarza przed rozpoczęciem kuracji. Zaleca się ostrożność w stosowaniu u osób starszych i wycieńczonych, a także chorych na depresję, uzależnionych od alkoholu, nadużywających innych leków, oraz z zaburzeniami osobowości. Nie podaje się dzieciom poniżej 6 roku życia. Stosowanie u kobiet w okresie ciąży i karmienia piersią jest dopuszczalne jedynie w sytuacji, gdy istnieje bezwzględna konieczność, a stosowanie innych, podobnych leków nie jest możliwe.

Alkohol wzmacnia działanie leku. Leku nie należy łączyć także ze środkami działającymi depresyjnie na OUN, takimi jak: barbiturany, pochodne fenotiazyny, inhibitory MAO, opioidy, leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki, leki przeciwhistaminowe, klonidyna, i leki uspokajające. Lek może nasilać toksyczność leków przeciwpadaczkowych.

U dorosłych dawka najczęściej wynosi 5–10 mg 2-4 razy dziennie. W ciężkich stanach lękowych przyjmuje się do 40–100 mg na dobę. Jako lek nasenny podaje się jednorazowo 10–20 mg na godzinę przed snem. W klinicznych przypadkach psychiatrycznych podaje się 50–100 mg dziennie podzielone na 3-4 dawki. Dawki dla osób starszych i osłabionych są znacznie mniejsze (5–20 mg na dobę).

• Elenium (tabletki) – Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa. Preparat produkowany od 1965 roku^[23][19]. Jest to jedyny obecnie dostępny w Polsce produkt leczniczy zawierający chlorodiazepoksyd^[24].

W latach 1971–1994 były także produkowane przez Warszawskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa pod nazwą Elenium preparaty do wstrzyknięć domięśniowych i dożylnych^[a], a w latach 1971–1982 produkowany był przez Krakowskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa pod nazwą Elpentrin lek złożony zawierający chlorodiazepoksyd i tetraazotan pentaerytrytolu^[b]. Ponadto w latach 1968–1995 w Polsce był dostępny (okresowo, nieregularnie) importowany ze Szwajcarii (Roche) lek złożony, zawierający chorodiazepoksyd i bromek klidyniowy pod nazwą handlową Librax.^[25][26]

• anksjolityki

• Pharmindex Brevier. Podręczny indeks leków, Warszawa 1993–, ISSN 1426-4250, OCLC 68740531 .
• Vademecum Polfa, PiotrP. Kubikowski (red.), Ośrodek Informacji Naukowej Polfa, 1972 .
• Tadeusz LesławT.L. Chruściel Tadeusz LesławT.L., KornelK. Gibiński KornelK., Leksykon Leków, Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, 1991 . Brak numerów stron w książce
• MałgorzataM. Rzewuska MałgorzataM., Leczenie zaburzeń psychicznych, wyd. 3, Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2006, ISBN 83-200-3354-3 . Brak numerów stron w książce